在人们还没有察觉到的时候，未知的病毒——漏洞体，已经在社会上蔓延开来。政府在圣都大学附属医院秘密设立了电脑急救中心（CR），以应对病毒蔓延的情况，避免人类走向灭亡。在数字游戏的世界中，打败游戏病毒漏洞体！使用与游戏企业共同研发出的玩家驱动器与卡带，候选人医生就能变身为假面骑士！年轻的实习医生宝生永梦背负的命运，就是变身为假面骑士艾克赛德，保护患者不受漏洞体侵害。
心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。